Metabolismo da Cafeína: Como a CYP1A2 Decide Quanto Dura o Seu Café

Tem gente que toma um espresso duplo depois do jantar e dorme como gato no sol. Outras pessoas tomam uma xícara às 15h e ficam olhando para o teto até meia-noite. Ninguém está imaginando coisas. A diferença mora principalmente no metabolismo da cafeína: a velocidade com que o fígado desmonta a cafeína, quais enzimas fazem o trabalho e o que acelera ou freia essas enzimas.

Este guia é o passeio no nível das enzimas: a CYP1A2, os metabólitos que ela produz, as ajudantes (CYP2E1, NAT2 e xantina oxidase) e as coisas do dia a dia que mudam a velocidade dela, do cigarro e do anticoncepcional ao brócolis e aos antibióticos. Veja a animação para acompanhar as moléculas sendo remodeladas.

Como funciona o metabolismo da cafeína

A cafeína é uma molécula pequena chamada 1,3,7-trimetilxantina. "Trimetil" quer dizer que ela carrega três pequenos grupos metil, e retirar esses grupos um a um é o jeito como o corpo a quebra. Quase tudo isso acontece no fígado, paralelamente aos efeitos no estômago e no cérebro descritos na nossa linha do tempo de efeitos da cafeína no corpo.

O fato principal: cerca de 95% da cafeína que você bebe é metabolizada por uma única enzima do fígado, a CYP1A2 ¹. A CYP1A2 pertence à família do citocromo P450, a grande caixa de ferramentas do fígado para processar compostos de fora, incluindo muitos remédios. Como tanta coisa depende de uma enzima só, qualquer coisa que mude a atividade da CYP1A2 muda quanto tempo o seu café dura.

Os três primeiros produtos

Quando a CYP1A2 retira um grupo metil, a cafeína vira uma de três moléculas aparentadas. Um estudo cuidadoso em pessoas mediu como a eliminação da cafeína se divide entre elas ²:

A paraxantina domina. Estudos de laboratório com enzimas humanas isoladas concordam com os números medidos no corpo: a CYP1A2 sozinha produziu 81,5% de paraxantina, 10,8% de teobromina e 5,4% de teofilina ³.

As enzimas da cafeína além da CYP1A2

CYP2E1: a ajudante secundária

O mesmo estudo de laboratório mostrou que a CYP2E1, uma enzima mais conhecida por processar o álcool, também consegue transformar cafeína em teofilina e teobromina ³. Quanto ela contribui num corpo de verdade não foi determinado nas pesquisas que revisamos, então pense nela como uma pista lateral ao lado da rodovia da CYP1A2.

NAT2: o segundo interruptor genético

A paraxantina não fica paraxantina por muito tempo. Mais adiante, a N-acetiltransferase 2 (NAT2) acrescenta um grupo acetil a um dos produtos da quebra. A NAT2 é outra enzima polimórfica, ou seja, variantes genéticas comuns a deixam mais rápida ou mais lenta ¹. Num estudo dinamarquês, as pessoas se dividiram quase meio a meio: 47% eram acetiladoras rápidas e 53% lentas ⁴. O seu tipo de NAT2 muda mais quais metabólitos aparecem na urina do que o quanto você se sente acordado.

Xantina oxidase: a etapa final

A xantina oxidase oxida as metilxantinas mais adiante na cadeia em ácidos metilúricos, que os rins eliminam. No mesmo estudo dinamarquês, um marcador urinário da atividade da xantina oxidase foi associado a um valor 2% maior para cada xícara diária de café ou equivalente e aumentou 42% depois de 30 dias de exercício intenso ⁴. Um lembrete simpático de que a sua rotina afina as suas enzimas.

Meia-vida da cafeína: quanto dura uma xícara

Meia-vida é o tempo que o corpo precisa para eliminar metade da cafeína do sangue. Nos grupos de controle dos estudos abaixo, as meias-vidas típicas ficaram entre cerca de 4,5 e 5,5 horas: 276 minutos (4,6 horas) em não fumantes ⁵, 5,37 horas em mulheres que não usavam pílula ⁶, 4,9 horas ⁷ e 4,5 horas ⁸ em voluntários saudáveis.

Então, depois de uma xícara de 95 mg às 9h, mais ou menos metade ainda circula por volta das 14h e um quarto por volta das 19h, se você estiver na média. Muita gente não está na média, e é aí que a coisa fica interessante. Para um guia prático por bebida e dose, veja quanto tempo dura o efeito da cafeína.

O que acelera ou freia a CYP1A2 e a cafeína

Estes são os modificadores mais bem documentados. Cada um muda quanto tempo a mesma xícara fica com você.

Cigarro: o acelerador mais forte do dia a dia

Substâncias da fumaça do tabaco ligam (induzem) a CYP1A2. Fumantes eliminaram a cafeína bem mais rápido, com meia-vida de 190 minutos contra 276 minutos em não fumantes ⁵. Como a aceleração vem do próprio cigarro, faz sentido que o efeito desapareça depois de parar de fumar. Se você parou há pouco tempo, o seu café de sempre pode durar mais do que antes, então vale experimentar uma xícara menor ou um último café mais cedo.

Hormônios: a pílula e a gravidez

O estrogênio deixa a CYP1A2 mais lenta. Mulheres que usavam anticoncepcional oral de baixa dose de estrogênio tiveram meia-vida da cafeína de 7,88 horas, contra 5,37 horas em mulheres que não usavam ⁶. Outro estudo encontrou o marcador de atividade da CYP1A2 20% menor em usuárias de pílula e 29% menor em gestantes ⁴.

A gravidez traz a maior desaceleração natural. Nas duas últimas semanas de gestação, a eliminação da cafeína ficou em apenas 39% dos valores fora da gravidez e mais do que triplicou de novo depois do parto ⁹. Esse é um dos motivos para as agências de saúde recomendarem limites menores de cafeína na gravidez.

Remédios que bloqueiam a CYP1A2

Alguns medicamentos ocupam a CYP1A2 e deixam menos capacidade para a cafeína:

• Fluvoxamina reduziu a eliminação da cafeína de 105 para 9,1 ml por minuto e esticou a meia-vida de 4,9 para 56 horas. Curiosamente, uma dose única de cafeína não pareceu mais forte, mas o estudo não testou o consumo diário, em que a cafeína se acumularia ⁷.
• Ciprofloxacino dobrou a exposição à cafeína e a meia-vida (de 4,5 para 9,7 horas), enquanto um antibiótico parecido, a temafloxacina, não teve efeito ⁸.
• Cimetidina reduziu a eliminação da cafeína em 31% em fumantes e 42% em não fumantes ⁵.

Se você toma algum remédio com regularidade, pergunte ao farmacêutico se ele interage com a cafeína. É uma pergunta rápida com uma resposta útil.

Comida: um empurrãozinho do brócolis

Comer 500 g de brócolis por dia durante 10 dias aumentou o marcador de atividade da CYP1A2 em 12% ⁴. É um efeito real, mas modesto, e mais uma curiosidade do que uma estratégia.

Metabolizador rápido ou lento de cafeína? A genética

Genética da CYP1A2 e cafeína: rs762551

Os seus genes ajudam a decidir se você é um metabolizador rápido de cafeína. A variante mais conhecida fica no próprio gene CYP1A2: a rs762551, também escrita -163C>A. Pessoas com duas cópias da versão A (A/A) conseguem acelerar mais a CYP1A2. No estudo original, fumantes A/A mostraram maior atividade da CYP1A2, sugerindo uma variante de "alta indutibilidade", enquanto o genótipo não fez diferença em não fumantes ¹⁰. Ou seja, o gene parece importar mais quando alguma coisa está ligando a enzima.

Por que isso pode importar para o coração

Um grande estudo de caso-controle ligou esse genótipo ao risco de infarto em quem toma café. Entre pessoas com a versão mais lenta da CYP1A2, tomar 4 ou mais xícaras por dia foi associado a um risco maior de infarto não fatal (razão de chances de 1,64). Os metabolizadores rápidos não mostraram aumento de risco ¹¹. É uma evidência observacional, de um único tipo de estudo, então mostra uma associação, e não uma prova. Mesmo assim, a mensagem é sensata: se a cafeína demora a sair do seu corpo, quantidades moderadas combinam mais com você. Para o quadro mais amplo, veja café e pressão.

ADORA2A: sensibilidade, não velocidade

O metabolismo é só metade do seu perfil pessoal com a cafeína. A outra metade é como o seu cérebro responde. Uma variante no ADORA2A, o gene do receptor de adenosina A2A que a cafeína bloqueia, foi ligada à intensidade com que a cafeína atrapalha o sono ¹². Então duas pessoas que eliminam a cafeína na mesma velocidade ainda podem reagir de jeitos diferentes. O nosso guia sobre como a cafeína age explica esse receptor.

Sou metabolizador rápido ou lento de cafeína?

Existem testes genéticos para a CYP1A2, mas os efeitos no sono e a agitação, sozinhos, não mostram a velocidade com que você metaboliza a cafeína. A sensibilidade dos receptores também importa.

• Fatores ligados a uma eliminação mais lenta: anticoncepcionais orais com estrogênio, gravidez e remédios que bloqueiam a CYP1A2.
• Um fator ligado a uma eliminação mais rápida: fumar.

Use os seus sintomas para ajustar a dose e o horário, e não para diagnosticar a velocidade do seu metabolismo.

Lembre que o ambiente pode pesar mais que o gene. Um genótipo meio lento num fumante ainda pode eliminar a cafeína rápido, e um genótipo rápido em quem toma fluvoxamina vai eliminá-la devagar.

Planeje o seu café de acordo com o seu metabolismo

O movimento mais simpático é simples: ajuste o horário do café à sua velocidade de eliminação. Quem metaboliza mais devagar pode manter o mesmo ritual alegre da manhã adiantando o último café com cafeína e passando para o descafeinado depois. O guia do melhor horário para tomar café traz as evidências sobre horário, e o nosso Planejador do Dia do Café, gratuito, ajusta o seu horário-limite pessoal para fatores como pílula, gravidez e cigarro.

Planejador do Dia de CaféPlaneje suas xícaras pela hora de acordar, de dormir e pela eliminação da cafeína. Veja sua curva de cafeína, seu horário limite e um limite diário.→

Um descafeinado aconchegante para quem metaboliza devagar

Se o seu fígado não tem pressa, um bom descafeinado mantém vivo o ritual da tarde. O Kicking Horse Decaf é uma torra escura feita com o Swiss Water Process, que não usa solventes químicos; a marca informa que 99,9% da cafeína é removida. Ele tem certificação orgânica e Fairtrade e vem em pacotes de 283 g e 1 kg, segundo a página do produto. É uma marca norte-americana que no Brasil aparece só como importada, e os supermercados e torrefações brasileiros também têm descafeinados nacionais que valem a prova. O descafeinado ainda tem um pouquinho de cafeína, então é uma escolha suave, e não zero. Mais opções estão na nossa seleção de melhor café descafeinado.

Para levar

O metabolismo da cafeína passa principalmente por uma enzima do fígado, a CYP1A2, que transforma cerca de 80% da cafeína do seu café em paraxantina ². O cigarro acelera esse processo, enquanto a pílula, o fim da gravidez e certos remédios o freiam, às vezes de forma dramática. Genes como a CYP1A2 rs762551 e o ADORA2A acrescentam um ajuste fino pessoal. Conheça o seu padrão, ajuste o horário das xícaras e cada café pode ser o café certo.

Perguntas frequentes

Qual enzima quebra a cafeína?

Principalmente a CYP1A2, uma enzima do fígado da família do citocromo P450 que cuida de cerca de 95% da cafeína. Ela retira grupos metil para formar paraxantina, teobromina e teofilina. A CYP2E1 consegue formar um pouco de teofilina e teobromina, e mais adiante a NAT2 e a xantina oxidase processam os produtos da quebra antes de os rins os eliminarem.

Como saber se sou um metabolizador lento de cafeína?

As pistas do dia a dia ajudam: um café à tarde estraga o seu sono, a agitação dura horas ou você usa pílula com estrogênio ou um remédio que bloqueia a CYP1A2. A gravidez também deixa a eliminação bem mais lenta. Existem testes genéticos para variantes da CYP1A2 como a rs762551, mas cigarro, hormônios e remédios podem pesar mais que o genótipo.

O cigarro afeta o metabolismo da cafeína?

Afeta. A fumaça do tabaco induz a CYP1A2, então fumantes eliminam a cafeína mais rápido; um estudo mediu meia-vida de 190 minutos em fumantes contra 276 minutos em não fumantes. Como a aceleração vem do cigarro, a cafeína tende a durar mais depois que a pessoa para de fumar, então vale experimentar uma xícara menor ou mais cedo nessa fase.

Anticoncepcional afeta a cafeína?

Anticoncepcionais orais de baixa dose de estrogênio deixam a eliminação da cafeína mais lenta. Num estudo, a meia-vida foi de 7,88 horas em usuárias de pílula, contra 5,37 horas em mulheres que não usavam. Se você começou a pílula e de repente passou a dormir pior, experimente adiantar o último café com cafeína do dia.

Quais remédios interagem com a cafeína?

Remédios que bloqueiam a CYP1A2 podem deixar a eliminação da cafeína muito mais lenta. A fluvoxamina esticou a meia-vida da cafeína de cerca de 5 para 56 horas, o ciprofloxacino praticamente a dobrou e a cimetidina reduziu a eliminação em um terço ou mais. Pergunte ao farmacêutico sobre qualquer remédio de uso regular, já que a cafeína pode se acumular ao longo do dia.

Fontes

Linkamos os estudos originais e as páginas oficiais para que você possa conferir cada afirmação.

1. Nehlig A (2018). Interindividual Differences in Caffeine Metabolism and Factors Driving Caffeine Consumption. Pharmacol Rev.
2. Lelo A, Miners JO, Robson RA et al. (1986). Quantitative assessment of caffeine partial clearances in man. Br J Clin Pharmacol.
3. Gu L, Gonzalez FJ, Kalow W et al. (1992). Biotransformation of caffeine, paraxanthine, theobromine and theophylline by cDNA-expressed human CYP1A2 and CYP2E1. Pharmacogenetics.
4. Vistisen K, Poulsen HE, Loft S (1992). Foreign compound metabolism capacity in man measured from metabolites of dietary caffeine. Carcinogenesis.
5. May DC, Jarboe CH, VanBakel AB et al. (1982). Effects of cimetidine on caffeine disposition in smokers and nonsmokers. Clin Pharmacol Ther.
6. Abernethy DR, Todd EL (1985). Impairment of caffeine clearance by chronic use of low-dose oestrogen-containing oral contraceptives. Eur J Clin Pharmacol.
7. Culm-Merdek KE, von Moltke LL, Harmatz JS et al. (2005). Fluvoxamine impairs single-dose caffeine clearance without altering caffeine pharmacodynamics. Br J Clin Pharmacol.
8. Mahr G, Sörgel F, Granneman GR et al. (1992). Effects of temafloxacin and ciprofloxacin on the pharmacokinetics of caffeine. Clin Pharmacokinet.
9. Parsons WD, Pelletier JG (1982). Delayed elimination of caffeine by women in the last 2 weeks of pregnancy. Can Med Assoc J.
10. Sachse C, Brockmöller J, Bauer S et al. (1999). Functional significance of a C-->A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. Br J Clin Pharmacol.
11. Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK et al. (2006). Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction. JAMA.
12. Rétey JV, Adam M, Khatami R et al. (2007). A genetic variation in the adenosine A2A receptor gene (ADORA2A) contributes to individual sensitivity to caffeine effects on sleep. Clin Pharmacol Ther.